Ultrahangos csontkor, mint a serdülőkori fejlődés hatékony jelzője: A kognitív képességek frakcionálása

Egy gimnáziumi osztályterembe belépve különös érzés fogja el az embert, amikor a különböző magasságú, eltérő viselkedéssel, társas és érzelmi viszonyulással és különböző szintű kognitív képességekkel rendelkező elsősökre pillant. Ennek főleg az az oka, hogy a serdülőkori fejlődést nem egyszerűen az idő múlása diktálja, hanem egyértelműen függ a pubertás kezdetétől is, amiben igen jelentős egyéni változatosság figyelhető meg. Annak ellenére, hogy a pubertás kezdetének variabilitása a fejlődési trajektóriákban is eltéréseket okoz, az eddigi kutatások nem kontrollálták megfelelően ezt a változót. Az alkalmazott módszerek elavultak, a kronológiai és biológiai kor szétválasztása eddig nem történt meg hatékonyan. Munkánkban ultrahangos csontkormérést vezetünk be a biológiai érettség mérésére, és a kronológiai és biológiai kor független hatásait vizsgáljuk a kognitív képességekre. Eltérő csontkorral rendelkező résztvevők kognitív teljesítményét összevetve azt találjuk, hogy a biológiai kornak rendkívüli hatása van mind az IQ-ra, mind a specifikus kognitív képességekre. A biológiai kor szelektív hatását találtuk ez utóbbiakra: azonos életkori csoporton belül az érettebb résztvevők munkamemóriája és feldolgozási sebessége magasabb szinten van, míg az azonos biológiai korú de idősebb résztvevők verbális képességei jobbak. Eredményeink arra mutatnak rá, hogy a csontkor a serdülőkori fejlődés ígéretes jelzője lehet a jövőbeli serdülőkutatások számára.

Megerősítés által kiváltott neuromodulátoros szignálok asszociatív tanulás során

A neuromodulátoros rendszereket hagyományosan a jutalom és büntetés jelzésével hozták összefüggésbe. Pontosabban, a középagy dopaminerg neuronjairól kimutatták, hogy jutalom-előrejelzési hibát jeleznek és továbbítanak. Különböző előrejelzési hibák jelenlétét azonban több neuromodulátoros és egyéb agyi hálózatban is kimutatták, és az asszociatív tanulás során ezen a területek közötti munkamegosztás tisztázatlan maradt.

Előadásom során olyan adatokat mutatok be, amelyek új megvilágításba helyezik a tanulással kapcsolatos megerősítő jelek kódolását a bazális előagyi kolinerg és a középagyi dopaminerg rendszerekben. Azt is bemutatom, hogyan változhatnak ezek a jelek az öregedés és a neurodegeneratív betegségek során.

Tanulási feladatot végző egerekben a bazális előagyi kolinerg neuronok optogenetikai azonosításával azt találtuk, hogy ezek a neuronok előjel nélküli, abszolút előrejelzési hibát reprezentálnak. Ezzel szemben a középagyi dopaminerg neuronok hasonló vizsgálatai megerősítették, hogy az utóbbi sejtek a jutalom-előrejelzési hibát kódolják. Amikor a két rendszert egyidejűleg vizsgáltuk, korrelált aktivitás mellett jelentős időbeli különbségeket is találtunk a kolinerg és dopaminerg jelek megjelenése között. Az idős, valamint az Alzheimer-kór modelljeként szolgáló egerek az asszociatív tanulás jelentős életkorfüggő károsodását mutatták, ezzel párhuzamosan a jutalom-előrejelző szenzoros ingerekre adott kolinerg válaszok jelentésen csökkentek vagy eltűntek.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kolinerg és dopaminerg neuromodulátoros rendszerek együttműködnek az asszociatív tanulás közös szabályozásában, amelyet károsít a kolinerg rendszer funkcionális hanyatlása az egészséges és kóros öregedés során.

Stressz - Másként

Életünk során számos alkalommal kerülünk helyzetekbe, mely épségünket, szervezetünket, túlélésünket veszélyezteti. Az evolúció során kiemelt előnyt élveztek azok a fajok és egyedek, akik a stressz folyamatának köszönhetően megfelelően tudtak védekezni és választ adni ezekben a helyzetekben. A széles körben ismert Selye-féle hypothalamus-hypophysis-mellékvese stressztengely másodperceken belül képes választ adni a fenyegető ingerekre környezetünkben. Munkánkban egy késleltetett és elhúzódó stressz választ azonosítottunk, mely a veszély elmúltával fenntartja a fenyegetettséghez kapcsolódó készenléti állapotot. A sajátos mechanizmus az agyvízen keresztül kapcsol össze különböző agyi központokat. A hypothalamusból származó és agyvízbe kerülő molekulák agytörzsi stressz központokat ingerelnek, ezek pedig előagyi, prefrontalis kérgi területeket aktiválnak. Utóbbi kritikus irányítója viselkedésünknek, mely nélkülözhetetlen és sajátos emberi szabályozója a stresszhelyzetre adott válaszoknak.

Migrén kutatás a molekuláktól az agyi hálózatokig

Szinte nincs olyan ember, aki ne tapasztalt volna fejfájást valamikor az élete folyamán. Szerencsére ezek a fejfájások többségében enyhék és átmenetiek, azonban a népesség körülbelül 15%-a rendszeresen szenved közepesen erős, vagy erős általában lüktető féloldali fejfájásoktól, vagyis migréntől. Bár a migrén az emberiséggel egyidős, a pontos patomechanizmusa máig nem tisztázott. A lüktető jelleg alapján először a craniális erek vazodilatációjának szerepét vizsgálták, mely elvezetett az első migrénspecifikus gyógyszerek, a triptánok kifejlesztéséhez. Ez az elmélet azonban nem magyarázta a rohamok kialakulásához vezető folyamatokat, így szükségessé vált olyan migrénmodellek kidolgozása, melyek segítségével már a fejfájást megelőző folyamatok is tanulmányozhatók. A nitroglicerin indukálta humán fejfájásmodell alkalmazásával sikerült igazolnunk, hogy a migrénes roham során a fejfájás erőssége korrelál a vazodilatátor hatású calcitonin-gén relációs peptid (CGRP) felszabadulásának mértékével és a sikeres sumatriptán kezelés lecsökkenti a CGRP koncentrációt a perifériás vérben. Ezek az eredményeink hozzájárultak az új típusú, CGRP rendszeren keresztül ható migrénellenes gyógyszerek fejlesztéséhez. A CGRP kutatások rámutattak arra is, hogy a migrén hátterében a trigeminális rendszer fokozott érzékenységének, szenzitizációjának is jelentős szerepe van, mely alapján ma a migrént neurovasculáris kórképnek tekintjük, mely központjában a szenzoros ingerekre való fokozott központi idegrendszeri érzékenység áll. Ezt a feltevést támasztják alá a modern teljes genomot vizsgáló asszociációs vizsgálatok is. Jelenlegi kutatásunkban agyi funkcionális mágneses rezonancia képalkotó (fMRI) vizsgálatokkal tanulmányozzuk, hogy a rohamok között a migrénes agy működése, különböző ingerekre adott válasza miben tér el az egészséges személyektől.

Újgenerációs molekuláris genetikai technológiák a neurogenetikai betegségek szolgálatában

Az utóbbi évtizedben a DNS szekvenálási technológiák nagymértékű metodikai fejlesztése és a szekvenálási érzésenység folyamatos javulása a klinikai genetika területén nagy változásokat eredményezett. Igy van ez szorosabban véve a neurogenetikai betegségek hátterének kutatásában és annak gyakorlati diagnosztikájában is. Az újgenerációs szekvenálási technikáknak köszönhetően a target NGS panelek, a teljes exom szekvenálás a mindennapok részévé vált, a teljes genom szekvenálás ugyan még a kutatási projektekben alkalmazott, de azok elterjedése a klinikumban egyre inkább várható. Mivel a jelen technológiák a genetikailag meghatározott betegségek kb 30-40%-ában képesek a diagnózist megtalálni, a teljes transzkriptom elemzés és a long range szekvenálásaok is igéretesek lehetnek a jövő genetikai diagnosztikájában. A kópiszámok azonosítása területén az aCGH mellett meg kell említeni még az optikai mapping módzsert is, ami a nagyobb kópiszám azonosítást teszi lehetővé.

Jelen előadásban szeretnénk bemutatni ezt a fejlődést a neurogenetikai betegségek főbb csoportjain keresztűl, mint pl. a neurodegenetatív kórképek, herediter neuropathiák, izomdisztrófiák, mitokondriális betegségek és a lizoszómális tárolási betegségek példáján. A diagnosztika fejlődésével párhuzamosan folyamatosan nő a neurogenetika területén is azon kórképek száma amelynél célzott molekuláris terápia elérhető a betegek számára olyan esetekben is ahol korábban csak tüneti terápia állt rendelkezásünkre.

E mellett szeretnénk kitérni a kutatócsoportunk által nemrég a mitokondriális dinamikához kapcsolt MSTO1 és DNM2 gének pontos szerepének a vizsgálatára is.

Stressz okozta elváltozások az agyban

A stressz a civilizált életmód mindennapos eseménye. A krónikus stressz számos testi és lelki betegség kialakulásának egyik legfőbb kockázati tényezője. Állatkísérletes adatok bizonyítják, hogy stressz hatására különböző agyi központokban az idegsejtek működése és morfológiája jelentősen megváltozhat. Emberben a negatív gyermekkori életesemények, a traumatikus élmények, illetve krónikus stressz hatására az érzelmi és hangulati élet zavara, illetve a kognitív funkciók sérülése gyakori tünet. Kísérleti állatok hippokampuszában, amygdalájában illetve mediális prefrontális kortexében, mind az idegsejtek, mind a gliasjetek morfológiája és működése is megváltozik. Hasonlóképp, emberben az in vivo klinikai képalkotó vizsgálatok az érzelmi reakciók szabályozásáért felelős agyi központok megváltozott morfológiájáról és működéséről számolnak be súlyos stresszt elszenvedő betegek esetében. Ismert az is, hogy stressz hatására felborul több hormonális és neurotranszmitter rendszer működése, ami azután különböző pszichés és testi megbetegedés kialakulására hajlamosít, mint például a depresszió vagy a keringési, illetve emésztőszervi zavarok.

Előadásom célja, hogy rövid áttekintést adjak a stressz okozta legfontosabb sejtelváltozásokról, amelyeket a saját és más kutatócsoportok írtak le emberek illetve kísérleti állatok agyában.