Aktív dendritek az emlékezet szolgálatában

Amikor a vadonban megpillantunk egy medvét, arra jó eséllyel egész életünkben emlékezni fogunk. Ahhoz, hogy az emléknyom kialakulhasson, az agyban hirtelen változásokra van szükség. Az emlékeket az agy idegsejtjeinek (neuronjainak) aktivitási mintázatai jelenítik meg, és az eltárolásukhoz az aktív idegsejtek közötti kapcsolat erősségének kell megváltoznia. Ugyanakkor az emléktárolás pontos biológiai mechanizmusai sokáig rejtélyesek maradtak, mert a kapcsolatok változását túl lassúnak találták ahhoz, hogy egyetlen eseményt gyorsan meg lehessen jegyezni.

Nemrégiben azonosítottak egy lehetséges sejtszintű mechanizmust a hippokampuszban, ami a memóriában kulcsszerepet játszó agyterület: itt az idegsejtekben megjelenő ún. “platópotenciál” képes az idegsejtre irányuló kapcsolatok gyors megváltozását előidézni. A platópotenciál után az érintett idegsejt aktivitása összekapcsolódik az eredeti emléket felépítő alkotóelemekkel (pl. az erdei túrázás élményével, a fák látványával vagy a patak csobogásával). A platópotenciálok kialakulását szabályozó biofizikai tényezők tehát kulcsszerepet játszhatnak az emlékképződés irányításában.

Előadásomban azon kísérleti valamint elméleti és modellezési munkáinkról fogok beszélni, melyeknek segítségével azonosítani szeretnénk azokat az idegi mechanizmusokat, amelyek szabályozzák a platópotenciálok kialakulását.

Tervezett farmakológiai hatású bitopikus ligandumok fejlesztése a kariprazin példáján

A neurotranszmitterek G-fehérje kapcsolt receptorai (GPCR-ek) patofiziológiai jelentőségük és farmakológiai relevanciájuk miatt fontos terápiás célpontoknak számítanak a neurológiai és pszichiátriai indikációkban. Endogén ligandumaik (dopamin, szerotonin, adrenalin stb.) a receptorok hét, sejtmembránban elhelyezkedő hélixe által határolt kötőhelyen (ortosztérikus kötőzseb, OBP) fejtik ki hatásukat. Funkciójánál fogva az OBP az egyes neurotranszmitterekre specifikus és erősen konzervált aminosavakból épül fel.

A sejtmembránon kívül a hélixeket összekötő hurkok azonban létrehoznak egy másodlagos kötőzsebet (SBP) is, amely sokkal kevésbé konzervált. Egyes receptorok esetében az SBP stabil kötőhelyként szolgál, alloszerikus ligandumokat fogadhat be, amelyek modulálják az ortoszerikusan kötődő neurotranszmitterek farmakológiáját. A dopamin és szerotonin receptorok esetében azonban az SBP nem stabil kötőhely, ezért leginkább az OBP-t és az SBP-t egyaránt elfoglaló bitopikus vegyületekkel érhető el. A bitopikus vegyületek SBP-hez kötődő csoportjaival viszont hasonlóan alakíthatjuk a bitopikus ligandumok farmakológiáját.

Kutatócsoportunk a kariprazin példáján megmutatta, hogy az SBP-hez kötődő csoportok jelentősen hozzájárulnak a bitopikus vegyületek affinitásához, szelektivitásához, funkcionális aktivitásához, funkcionális szelektivitásához és kötődési kinetikájához. Az OBP-hez és az SBP-hez kötődő csoportok ésszerű kombinációi ezért új utakat nyithatnak a tervezett farmakológiájú GPCR-ligandumok felé.

Ligandok, receptorok és cukorláncok: az idegrendszeri sejtfelszíni jelátvitel molekuláris logikája

Az idegrendszer fejlődése során milliárdnyi idegsejt precízen szervezett hálózatokat alakít ki: neuronok születési helyükről meghatározott útvonalakon vándorolnak, axonok irányítottan növekednek a megfelelő célsejtek felé, majd kialakulnak a szinaptikus kapcsolatok. A növekedés és az elmozdulás térben és időben pontosan szabályozott irányát a sejtfelszínen zajló ligand–receptor jelátviteli kölcsönhatások határozzák meg, amelyeket az extracelluláris mátrix glükózaminoglikán (GAG) poliszacharidjai finomhangolnak.

Előadásom során egy részletesen feltárt példán keresztül mutatok be általános elveket az idegrendszeri sejtfelszíni jelátvitel molekuláris logikájáról. Egy konkrét modellrendszerben ismertetem, hogyan működik együtt egy membránhoz horgonyzott axonvezető ligand specifikus kölcsönhatása transzmembrán receptorokkal és az extracelluláris mátrix GAG cukorláncaival, és miként szabják meg ezek a fehérje–fehérje és fehérje–cukor kölcsönhatások együttesen az idegsejtek vándorlását és a szinaptikus kapcsolatok kiépülését a hippokampusz tanulásért és emlékezésért felelős területén.

Szignál peptidek a központi idegrendszerben

Az idegrendszerben számos peptid lát el neuromodulátor feladatokat. Ezek szintézisének, szabályozásának, és hatásmechanizmusának általános elvei kerülnek bemutatásra, valamint példákon keresztül a funkcióik. Emellett az egysejtszekvenálási eredmények peptidekre vontakozó új bioinformatikai feldolgozása kerül bemutatásra, amellyel a neuropeptidek lokális hatásait tudjuk kutatni.